Santhera informiert über neue Daten und die Zulassungsanträge für Raxone® (idebenone) bei Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) Mittwoch, 11. November 2015 - 07:00

Liestal, Schweiz, 11. November 2015 -Santhera Pharmaceuticals (SIX: SANN) gibt den Abschluss zusätzlicher Analysen zur Atmungsfunktion bei Patienten in der erfolgreichen Phase-III-Studie DELOS bekannt sowie den Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf, die von der Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) in DMD-Patienten erhoben wurden. Diese sowie weitere unterstützende und mit den Behörden bereits diskutierte Analysen werden in die für 1Q 2016 geplanten Zulassungsanträge in den USA (New Drug Application, NDA) und Europa (Marketing Authorization Application, MAA) integriert. Um die DMD-Zielpopulation gegenüber diesen ersten Zulassungsanträgen zu erweitern, plant das Unternehmen eine neue Studie bei DMD-Patienten, die mit Glucocorticoid-Steroiden behandelt werden.

"Wir danken CINRG für ihre hervorragende Zusammenarbeit bei einer Reihe von Analysen, die die Aussagekraft der DELOS-Studie weiter stärken, den primären Endpunkt von DELOS als klinisch relevant validieren und die Wirkung von Raxone auf die Atmungsfunktion bei Patienten ohne Begleittherapie mit Glucocorticoid-Steroiden untermauern", kommentierte Thomas Meier, PhD, CEO von Santhera. "Zusammen mit der kürzlich abgeschlossenen Datenerhebung durch PPMD bei Patienten und Betreuungspersonen, welche die Bedeutung der Behandlung pulmonaler Komplikationen bei Patienten mit DMD unterstrich, haben wir jetzt alle gewünschten Daten für unsere Zulassungsanträge erhoben, so wie wir das mit den Behörden besprochen haben. Das erwartete verkürzte Zulassungsverfahren in den USA, das dank dem Fast-Track-Status eine Priority-Review zulässt, und die Einreichung des Registrierungsdossiers als Typ-II-Variation zur bestehenden Zulassung in der EU, sollten eine Entscheidung seitens der Zulassungsbehörden im kommenden Jahr erlauben. Die neue Studie, die wir in Kürze beginnen werden, entspricht einer klaren medizinischen Notwendigkeit für die Behandlung des Atmungsfunktionsverlustes bei Patienten, welche Glucocorticoid-Steroide verwenden, und folgt den Anregungen der Ärzteschaft und DMD-Gemeinde. Bei erfolgreichem Studienabschluss werden wir eine Erweiterung der Indikation beantragen, um diese zusätzliche Gruppe von DMD-Patienten mit einzuschliessen."

"Wir sind froh, dass wir Santhera bei ihren zusätzlichen Analysen zur weiteren Interpretation ihrer erfolgreichen DELOS-Studie unterstützen konnten", ergänzte Craig McDonald, MD, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Physikalische Medizin und Rehabilitation an der UC Davis (USA) und Studienvorsitzender der CINRG-Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf. "Erstmals wurden CINRG-Daten zum natürlichen Krankheitsverlauf verwendet, um ein Pharmaunternehmen bei der Analyse einer abgeschlossenen Studie zu unterstützen und die Wirkung eines Medikaments auf das Fortschreiten der DMD-Krankheit zu belegen. Gleichzeitig bildeten die Daten zum natürlichen Krankheitsverlauf eine wichtige Basis für die Planung einer neuen Studie, in der die Wirkung auf die Atmungsfunktion bei Patienten mit Glucocorticoid-Steroid-Begleittherapie untersucht werden soll. Dies zeigt erneut den enormen Wert der grossen durch CINRG erhobenen Datenbank zum natürlichen Krankheitsverlauf mit derzeit über 400 erfassten DMD-Patienten."

Zusätzliche Datenanalyse zur Unterstützung der Zulassungsanträge abgeschlossen.
Im Anschluss an frühe Gespräche mit der FDA, hat Santhera nun die folgenden Analysen abgeschlossen und berichtet über:

• Statistisch signifikante Korrelation zwischen exspiratorischer Atemflussrate (Peak Expiratory Flow, PEF), dem primären Endpunkt der DELOS-Studie, und forcierter Vitalkapazität, einem gut validierten Marker für irreversible Morbidität und Mortalität bei DMD sowie dem Auftreten schwerer respiratorischer Komplikationen. Diese Analyse bestätigt die Bedeutung von PEF als klinisch relevanten Endpunkt.
• Umfassende Bestätigung der Aussagekraft der positiven Ergebnisse der DELOS-Studie durch Eliminierung des Einflusses demografischer Ausgangswerte, der Einnahme von Glucocorticoid-Steroiden vor Studienbeginn und dem Ausscheiden aus der klinischen Studie auf das Gesamtergebnis.
• Zusätzliche Analysen der DELOS-Studienergebnisse zum Nachweis der Wirkung von Raxone bei bronchopulmonaren Komplikationen (einschliesslich Infektionen der Atemwege). Der resultierende Risikoanalyse für Patienten, die mindestens eine bronchopulmonare Komplikation hatten, war 0.332 (95% CI: 0.131, 0.843; p = 0.020) und 0.271 (95% CI: 0.118, 0.623; p = 0.002) für alle kumulierten Komplikationen zugunsten der Behandlung mit Raxone. Ähnliche Analysen zur systemischen Antibiotika-Verwendung zeigten, dass mit Raxone behandelte Patienten deutlich weniger Antibiotika benötigen als mit Placebo behandelte Patienten.
• Während sich früher veröffentlichte Resultate der DELOS-Studie primär mit der exspiratorischen Muskelkraft bei DMD-Patienten befassten, belegen neue Daten auch eine positive Wirkung von Raxone auf die inspiratorische Muskelfunktion. Im Vergleich zu Placebo stabilisierte Raxone den maximalen Inspirationsfluss basierend auf den Messungen der forcierten inspiratorischen Vitalkapazität und der Inspirationsflussreserve über den 52-wöchigen Studienzeitraum.
• Der erste erfolgreiche Resultatvergleich einer klinischen Studienpopulation (DELOS) mit den Ergebnissen aus dem natürlichem Krankheitsverlauf (CINRG Population), bei der individuelle Patienten direkt verglichen werden. Für diese externe Validierung der DELOS-Studienresultate verglich CINRG die jährliche Veränderung des PEF%p-Wertes beim natürlichen Krankheitsverlauf mit behandelten Patienten in der DELOS-Studie. Für jeden DELOS-Patienten identifizierte CINRG einen vergleichbaren Patienten unter Berücksichtigung des PEF%p-Ausgangswertes, der bisheriger Verwendung von Glucocorticoiden und dem Patientenalter. Die Zuordnung und der Vergleich basierten auf einem prospektiven Analyseplan, den CINRG in Zusammenarbeit mit Santhera ausgearbeitet hat, und resultierten in vergleichbaren Ausgangscharakteristika der CINRG- und DELOS-Patienten. Die Auswertung erfüllte das vorgegebene Kriterium und zeigte, dass die jährliche Abnahme von PEF%p von -6,3% (95% CI: -10,6% auf -2,0%) bei unbehandelten CINRG-Patienten besser vergleichbar war mit Placebo behandelten DELOS Patienten mit einer Änderung von -8,5% (95% CI: -12,8% auf -4,2%) als die Änderung von -2,4% (95% CI: -6,5% auf 1,7%) bei den mit Raxone behandelten Patienten.   

Die zusätzlichen Daten werden derzeit zusammengestellt und in die Zulassungsanträge integriert. In den USA wird die FDA in den kommenden Wochen über diese neuen Daten informiert werden. Santhera erwartet ein zweites Pre-NDA-Gespräch mit der FDA im 1Q 2016 und wird dann, die behördliche Zustimmung vorausgesetzt, die NDA einreichen. In der EU werden diese neuen Daten in den DMD-Zulassungsantrag eingebaut, der als Typ-II-Änderungsanzeige zur bereits erfolgten Zulassung für Leber Hereditäre Optikusneuropathie (LHON) eingereicht werden wird. Die Einreichung des Zulassungsdossiers ist ebenfalls für 1Q 2016 geplant.

Neue Studie geplant bei mit Glucocorticoid-Steroiden behandelten DMD-Patienten.
Santhera bereitet derzeit den Start einer neuen klinischen Studie vor, um zu untersuchen, ob die Therapie mit Raxone den Atmungsfunktionsverlust auch bei mit Glucocorticoid-Steroiden behandelten DMD-Patienten verlangsamen kann. Diese Patientengruppe war nicht Teil der erfolgreichen DELOS-Studie. Die neue Studie stützt sich auf CINRG-Daten zum natürlichen Krankheitsverlauf, die zeigen, dass mit Glucocorticoid-Steroiden behandelte Patienten ebenfalls einen dringenden Behandlungsbedarf haben, weil sie in einem gewissen Stadium der Krankheit denselben Verlust der Atmungsfunktion erleiden wie Patienten ohne Steroidtherapie.

Patienten können in die Studie aufgenommen werden, sofern sie trotz anhaltender Behandlung mit Glucocorticoid-Steroiden bereits einen Atmungsfunktionsverlust erlitten haben. Studienteilnehmer werden für die Dauer von 78 Wochen mit Raxone (900 mg/Tag) oder Placebo behandelt. Die Studie soll rund 260 DMD-Patienten umfassen und wird in Europa und den USA durchgeführt. Weitere Einzelheiten zu den Ein- und Ausschlusskriterien werden zu Beginn der für anfangs 2016 geplanten Patientenrekrutierung bekannt gegeben. Patienten, welche die Studie zu Ende führen, können anschliessend an einer offenen Anschluss-Studie teilnehmen.

Über Idebenone bei Duchenne-Muskeldystrophie und die DELOS-Studie
Duchenne-Muskeldystrophie ist eine der am weitesten verbreiteten und schwerwiegendsten Formen von rasch fortschreitendem Muskelschwund. Die genetisch bedingte, degenerative Krankheit wird X-chromosomal vererbt und tritt bei Knaben weltweit mit einer Inzidenz von bis zu 1 in 3 500 Lebendgeburten auf. Charakteristisch ist der Verlust des Proteins Dystrophin, der zu Zellschädigung, gestörtem zellulärem Kalziumhaushalt, erhöhtem oxidativem Stress und verringerter zellulärer Energieproduktion in Muskelzellen führt. Diese zellulären Schäden resultieren in fortschreitender Muskelschwäche und Muskelschwund und führen aufgrund von Herz- und Atmungsversagen zu früher Morbidität und Mortalität. Zurzeit sind Glucocorticoid-Steroide die einzige Behandlungsmöglichkeit, um die Abnahme der Muskelkraft und -funktion unabhängig von der zugrundeliegenden Genmutation zu verlangsamen. Die Wirkung von Glucocorticoid-Steroiden ist allerdings nur begrenzt und der klinische Nutzen ist wegen ihrer hinlänglich bekannten Nebenwirkungen beschränkt. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigte, dass ~42% der DMD-Patienten im Alter von 10 oder mehr Jahren nie mit Glucocorticoid-Steroiden behandelt wurden oder deren Einnahme abgebrochen haben.

Das Fehlen des Proteins Dystrophin führt zu Membraninstabilität und unkontrolliertem Einströmen von Kalzium und verursacht so ein Ungleichgewicht des Kalziumstoffwechsels in Muskelzellen. Die daraus resultierende verminderte zelluläre Energieproduktion, erhöhte Produktion von reaktiven Sauerstoff-Spezies (ROS) und Fehlfunktion der Mitochondrien trägt zum Verlust von Muskelzellen bei DMD bei. Idebenone ist ein synthetisches, kurzkettiges Benzoquinon und Substrat für das Enzym NAD(P)H:Quinone-Oxidoreduktase (NQO1), welches den mitochondrialen Elektronentransport stimuliert, die zelluläre Energieversorgung verbessert und die Bildung von ROS hemmt.

DELOS war eine doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie mit 64 DMD-Patienten, welche nicht mit Glucocorticoid-Steroiden behandelt wurden. Die Patienten im Alter von 10-18 Jahren erhielten während 52 Wochen Raxone-Tabletten (900 mg/Tag) oder entsprechendes Placebo. Die Resultate der erfolgreichen DELOS Studie, die ihren primären Endpunkt erreichte, wurden kürzlich in The Lancet veröffentlicht (Buyse et al., (2015) Lancet. 385:1748-57).

Idebenone hat Orphan-Drug-Status für DMD in Europa und den USA und Patentschutz zur Behandlung von DMD bis 2026 in Europa bzw. 2027 in den USA. Kürzlich hat die FDA Raxone/Catena (idebenone) zur Therapierung von DMD Fast-Track-Status gewährt.

Über CINRG
Die Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) wurde im Jahr 1999 als klinische Forschungsabteilung des Duchenne Muscular Dystrophy Research Center und des Research Center for Genetic Medicine at the Children's National Medical Center in Washington DC gegründet. CINRG ist ein multidisziplinäres und institutionenübergreifendes Netzwerk von Klinikern und Wissenschaftlern mit dem gemeinsamen Ziel, das Leben von Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen und deren Familien positiv zu beeinflussen. Heute ist CINRG ein globales klinisches Forschungsnetzwerk mit über 20 Standorten, das viele Studien durchgeführt und Zugang zu mehr als 4 000 neuromuskulären Patienten hat. Primäres Ziel von CINRG ist die Untersuchung der Ursache(n), der Pathogenese sowie des klinischen Verlaufs von neuromuskulären Erkrankungen und die Durchführung gut kontrollierter klinischer Studien mit vielversprechenden Interventionstherapien zur Verbesserung der Lebensqualität oder -dauer der Patienten. Das CINRG Coordinating Center befindet sich am Children's National Medical Center in Washington, DC. Die CINRG Duchenne Natural History Study (DNHS), die von einem Team von Forschern an der University of California, Davis, geleitet und mit Geldern der US-Bundesbehörde und Stiftungen von Patientenorganisationen finanziert wird, ist derzeit die umfassendste institutionsübergreifende Studie zu DMD. Die Studie hat über 400 Patienten in 10 Nationen für bis zu 9 Jahren beobachtet und genetische Informationen, klinische Kraft- und Funktionsmessungen, Messungen zur Atmungsfunktion, Informationen zur medizinischen Behandlung sowie Berichte von Patienten und Familien zu Aktivitäten des täglichen Lebens und zur Lebensqualität erfasst. Die Daten werden verwendet, um ein aktuelles medizinisches Verlaufsbild von DMD-Patienten zu erstellen, welches als Richtlinie dient für die Planung und Auswertung von klinischen Studien, zur Verbesserung der Pflegepraxis und der Validierung von klinischen Biomarkern sowie Patienten-basierten Beurteilungen zum Krankheitsverlauf.

Über Santhera
Santhera Pharmaceuticals (SIX: SANN) ist ein auf die Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente zur Behandlung seltener neuromuskulärer und mitochondrialer Krankheiten fokussiertes Schweizer Spezialitätenpharmaunternehmen. Santheras erstes Produkt Raxone^® ist in der Europäischen Union zur Behandlung von Leber Hereditärer Optikusneuropathie (LHON) zugelassen. Santhera entwickelt Raxone^®/Catena^® in den zwei weiteren Indikationen Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) und primär progredienter Multipler Sklerose (ppMS), sowie Omigapil für Patienten mit Kongenitaler Muskeldystrophie (CMD). Für alle diese Krankheiten besteht ein sehr hoher medizinischer Bedarf. Weitere Informationen zu Santhera finden Sie unter www.santhera.com.

Raxone^® und Catena^® sind eingetragene Marken von Santhera Pharmaceuticals.

Disclaimer / Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Pressemitteilung kann gewisse in die Zukunft gerichtete Aussagen über Santhera und ihre Geschäftsaktivitäten enthalten. Solche Aussagen beinhalten gewisse Risiken, Unsicherheiten und andere Faktoren, die zur Folge haben können, dass tatsächlich erzielte Geschäftsresultate, die finanzielle Verfassung, die Leistungsfähigkeit und die Zielerreichung wesentlich von dem abweichen, was in solchen Aussagen implizit oder explizit erwähnt ist. Leserinnen und Leser sollten diesen Aussagen daher kein übermässiges Gewicht beimessen; dies ganz besonders nicht im Zusammenhang mit Verträgen oder Investitionsentscheiden. Santhera übernimmt keine Verpflichtung, diese in die Zukunft gerichteten Aussagen zu aktualisieren.

Diese Mitteilung ist eine Übersetzung der verbindlichen englischen Originalversion.

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