Neue Daten aus SERAPHIN-Studie zur Wirksamkeit von Macitentan (Opsumit) bei pulmonaler arterieller Hypertonie anlässlich Jahrestagung 2013 der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie vorgestellt. Montag, 02. September 2013 - 07:00

• Macitentan reduzierte Morbidität und Mortalität gegenüber Plazebo um signifikante 45%
• Behandlung mit Macitentan resultiert in langfristig anhaltender Verbesserung der körperlichen Belastungsfähigkeit
• Kein Zusammenhang zwischen Veränderung der körperlichen Belastungsfähigkeit und langfristigen klinischen Ergebnissen festgestellt
• Verbesserte kardiopulmonale Hämodynamik bei mit Macitentan behandelten Patienten, unabhängig von Begleittherapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) oder WHO-Funktionsklasse bei Behandlungsbeginn.

ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ - 02. September 2013 - Actelion (SIX: ATLN) teilte heute mit, dass anlässlich der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie in Amsterdam, Niederlande, neue Daten für das Prüfmedikament Macitentan (Opsumit^®) aus der Zulassungsstudie SERAPHIN vorgestellt wurden. In den von führenden PAH-Experten vorgetragenen Präsentationen wurden die jüngsten Erkenntnisse über die Wirkung von Macitentan auf die körperliche Belastungsfähigkeit, auf langfristige klinische Ergebnisse und auf die kardio-pulmonale Hämodynamik dargelegt.

Sechsminütiger Gehtest und langfristige klinische Ergebnisse
Dr. Nazzareno Galiè vom Institut für Kardiologie der Universität Bologna, Italien, stellte in seinem Vortrag Daten vor, mit denen in der SERAPHIN-Studie der Zusammenhang zwischen dem sechsminütigen Gehtest zur Messung der körperlichen Belastbarkeit und dem langfristigen klinischen Ergebnis über den Endpunkt Tod oder Hospitalisierung in Verbindung mit PAH untersucht wurde. Dr. Galiè legte zunächst dar, dass 10mg Macitentan über einen Zeitraum von 12 Monaten gegenüber Plazebo eine anhaltende langfristige Verbesserung des sechsminütigen Gehtests (6MWD) bewirkte (+25.4m, p<0,0001) und erläuterte anschliessend, warum 6MWD-Werte zu Therapiebeginn und nach sechs Monaten eine Prognose auf langfristige klinische Ergebnisse zulassen. Schliesslich stellte er Daten vor, aus denen hervorging, dass Veränderungen beim 6MWD im Vergleich zum Ausgangswert und zum Wert nach sechs Monaten nicht mit einem PAH-bedingten Mortalitäts- oder Hospitalisierungsrisiko verbunden waren. Daraus ergaben sich grundlegende Fragestellungen über den Zusammenhang von funktionalen Verbesserungen und langfristigem Behandlungserfolg.

Zu den anlässlich des ESC-Kongresses 2013 vorgestellten Daten äusserte sich Dr. Galiè wie folgt:  "Die SERAPHIN-Studie ist die erste auf klinische Ereignisse ausgerichtete Studie zu PAH, bei der die Beziehung zwischen 6MWD und langfristigem Behandlungsergebnis untersucht wurde. Diese Daten untermauern die Wirksamkeit von Macitentan nicht nur hinsichtlich einer verbesserten funktionellen Leistungsfähigkeit, sondern auch bezüglich verbesserter klinischer Ergebnisse bei PAH-Patienten."

Dr. Galiè fügte hinzu: "Die Studienresultate belegen zwar, dass der absolute 6MWD-Ausgangswert einen Prognosefaktor darstellt; sie lassen jedoch keinen eindeutigen Schluss auf einen Zusammenhang zwischen einer Veränderung des 6MWD-Werts gegenüber dem Ausgangswert und langfristigen klinischen Ergebnissen zu. Die Resultate bestätigen, dass eine Veränderung des 6MWD-Werts zwar ein nützlicher Marker zur Feststellung von funktionalen Verbesserungen ist. Er ist aber nicht dazu geeignet, die Auswirkungen der Behandlung auf die langfristige Morbidität und Mortalität zu messen. Diese Beobachtung bestätigt, wie wichtig es ist, für die Prüfung neuer Behandlungsoptionen für unsere Patienten geeignete Outcome-Ziele zu definieren."

Hämodynamische Wirkung von Macitentan
In einem weiteren Vortrag präsentierte Dr. Adam Torbicki, Leiter der Abteilung Lungenkreislauf und Thromboembolische Krankheiten des Zentrums für Medizinische Weiterbildung, ECZ-Otwock, Polen, weitere Belege für die Wirksamkeit von Macitentan. Er stellte Ergebnisse einer Teilstudie von SERAPHIN vor, in der die Wirkung von Macitentan auf die kardio-pulmonale Hämodynamik bei pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht worden war.

Dr. Torbicki kommentierte: "In der SERAPHIN-Studie bewirkte Macitentan generell eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Parameter von PAH-Patienten. In unserer Teilstudie konnten wir ausserdem unabhängig von der Gabe einer PAH-Begleittherapie und der WHO-Funktionsklasse bei Behandlungsbeginn eine anhaltende Verbesserung des Lungengefässwiderstands (PVR) und des Herzindexes (CI) im Zusammenhang mit Macitentan feststellen."

Dr. Jean-Paul Clozel, Chief Executive Officer von Actelion, bemerkte dazu: "Wir sind erfreut, dass die Ergebnisse der SERAPHIN-Studie einmal mehr die Wirksamkeit von Macitentan hinsichtlich klinisch relevanter Veränderungen der kardio-pulmonalen Hämodynamik und einer Verminderung der Krankheitslast für PAH-Patienten unter Beweis gestellt haben. Die von Dr. Galiè vorgetragene Bestätigung, dass Veränderungen der 6MWD-Werte keinen Schluss auf relevante langfristige klinische Ergebnisse bei PAH zulassen, unterstreicht die Bedeutung des innovativen Designansatzes der SERAPHIN-Studie. Die tatsächliche Wirksamkeit einer langfristigen Therapie sollte auf der Grundlage von Ergebnissen zu Morbidität und Mortalität belegt werden, denn das ist was fuer unsere Patienten und Ärzte von entscheidender Bedeutung ist.

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ANMERKUNGEN FÜR HERAUSGEBER

Anlässlich des ESC-Kongresses 2013 gehaltene Präsentationen

Langfristige Wirkung von Macitentan, einem neuartigen oralen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, auf die körperliche Leistungsfähigkeit und der Zusammenhang dieses Messparameters mit den langfristigen Ergebnissen bei pulmonaler arterieller Hypertonie
(Sustained effect of macitentan, a novel oral endothelin receptor antagonist, on exercise capacity and the association of its measure with long-term outcomes in pulmonary arterial hypertension)
N Galiè, R Channick, M Delcroix, H-A Ghofrani, P Jansa, F-O Le Brun, G Simmoneau, LJ Rubin
Oral abstract presentation: September 01, 11.00-11.15
Abstract Number: 1061

Wirkung von Macitentan auf die Hämodynamik bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie: Ergebnisse der langfristigen randomisierten plazebokontrollierten SERAPHIN-Studie
(Effect of macitentan on haemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension: results from the long-term, randomised, placebo-controlled SERAPHIN trial)
A Torbicki, S Mehta, L Perchenet, T Pulido, BKS Sastry, O Sitbon, R Souza, LJ Rubin, G Simmoneau
Oral abstract presentation: September 01, 11.15-11.30
Abstract Number: 1062

ÜBER DIE SERAPHIN-STUDIE
SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome - Studie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei pulmonaler arterieller Hypertonie zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse) war die bisher grösste randomisierte, kontrollierte Langzeitstudie bei PAH-Patienten mit einem klar definierten primären Morbiditäts-/Mortalitätsendpunkt [2]. Die zulassungsentscheidende Phase-III-Studie war darauf ausgelegt, die Wirksamkeits- und Anwendungssicherheit von Macitentan (Opsumit®), einem neuartigen, aus einem zielgerichteten Forschungsprozess hervorgegangenen,  dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, zu evaluieren. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Eintreten des ersten Ereignisses hinsichtlich Morbidität und Gesamtmortalität bei Patienten mit symptomatischer PAH festgelegt.

Die globale Patientenrekrutierung war im Dezember 2009 mit insgesamt 742 Patienten abgeschlossen worden. Die Patienten erhielten randomisiert in einem Verhältnis von 1:1:1 entweder zwei verschiedene Dosierungen Macitentan (3mg und 10mg einmal täglich) oder Plazebo. Die Verabreichung einer PAH-spezifischen Grundmedikation in Form eines PDE-5-Inhibitors oder oraler/inhalierter Prostanoide während der Studie war gestattet. Die ereignisgetriebene (event-driven) Studie wurde in 151 Prüfzentren in fast 40 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa, im asiatisch-pazifischen Raum und in Afrika durchgeführt und im ersten Halbjahr 2012 abgeschlossen. Bei 287 Patienten trat ein der Erkrankung zuzuordnendes klinisches Ereignis auf.

ÜBER DIE SERAPHIN-STUDIENDATEN
Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Plazebo (n=250), Macitentan 3mg (n=250) oder Macitentan 10mg (n=242). Der primäre Endpunkt wurde bei 46,4%, 38,0% und 31,4% der Patienten in der entsprechenden Gruppe erreicht. Das Hazard Ratio für Macitentan 3mg gegenüber Plazebo lag bei 0,70 (97,5% Konfidenzintervall, 0,52 bis 0,96; p=0,01),  das Hazard Ratio für Macitentan 10mg gegenüber Plazebo lag bei 0,55 (97,5% Konfidenzintervall, 0,39 bis 0,76; p<0,001). Eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie war das beim primären Endpunkt am häufigsten auftretende Ereignis. Die Wirkung von Macitentan auf diesen Endpunkt wurde unabhängig davon beobachtet, ob eine Grundtherapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfolgte. [1]

ÜBER DAS SICHERHEITS- UND VERTRÄGLICHKEITSPROFIL
Macitentan wurde im Rahmen der SERAPHIN-Studie gut vertragen. Die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen sowie der Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen war bei allen Gruppen vergleichbar. Bei den mit Macitentan behandelten Patienten kam es im Vergleich zu Plazebo weniger häufig zum Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen. In den mit 3mg und 10mg Macitentan behandelten Patientengruppen lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet wurden, bei 52% beziehungsweise 45%, in der Plazebogruppe lag dieser Wert bei 55%.

Bei den mit Macitentan behandelten Patienten wurden im Vergleich zur Plazebo-Gruppe häufiger Nasopharyngitis (Entzündung des Nasen-Rachenraums), Kopfschmerzen und Anämie beobachtet. Jeweils ein Patient in jeder Behandlungsgruppe brach die Behandlung aufgrund von Anämie ab.

Leber-Alanin oder Aspartat-Aminotransferasewerte von mehr als dem Dreifachen des oberen Normwerts wurden bei 4,5 Prozent der Patienten in der Plazebogruppe, bei 3,4 Prozent der Patienten mit 10mg Macitentan und bei 3,6 Prozent der Patienten mit 3mg Macitentan beobachtet. Zwischen Macitentan und Plazebo konnte ausserdem kein Unterschied bezüglich der Flüssigkeitsretention (Ödem) beobachtet werden. [1]

ÜBER MACITENTAN (OPSUMIT®)
Macitentan (Opsumit®) ist ein neuartiger dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), der aus einem zielgerichteten Entdeckungsprozess mit dem Ziel hervorgegangen ist, einen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit optimierten ERA zu entwickeln [3]. Macitentan zeichnet sich durch verschiedene Eigenschaften aus, die potenziell von klinischem Nutzen sein könnten. Hierzu zählen eine in präklinischen in-vivo-Versuchen beobachtete verstärkte Wirksamkeit gegenüber anderen ERAs, die auf eine anhaltende Bindung an den Rezeptor zurückzuführen ist [4] sowie physikalisch-chemische Eigenschaften, die eine erhöhte Durchdringung des Gewebes ermöglichen [5]. Pharmakologische Studien weisen auf eine geringe Neigung von Macitentan zu Arzneimittelinteraktionen hin [6, 7, 8].

ÜBER DIE ZULASSUNGSANTRÄGE FÜR MACITENTAN (OPSUMIT®) BEI DEN GESUNDHEITSBEHÖRDEN
Am 22. Oktober 2012 berichtete Actelion über die Einreichung eines Zulassungsantrags (NDA - New Drug Application) bei der amerikanischen Behörde FDA (Food and Drug Administration) für Macitentan (Opsumit®) bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie.

Am 22. November 2012 teilte Actelion mit, dass der bei der Europäischen Zulassungsbehörde EMA eingereichte Zulassungsantrag von der Behörde zur Prüfung angenommen worden sei.

Weitere Zulassungsanträge werden in Kanada, der Schweiz, Australien, Taiwan und Mexiko geprüft.

ÜBER PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE [9, 10]
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Hierzu zählen die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und die PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzen zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergehen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei, in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways) ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute verändert. Ein verbessertes Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.

Trotz dieser Fortschritte auf dem Gebiet der PAH sind die Überlebensraten viel zu niedrig, und die Krankheit ist nach wie vor nicht heilbar.

Literaturhinweise

ÜBER ACTELION LTD
Actelion Ltd ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer®, ist ein zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassener dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist in Tablettenform. Actelion vertreibt Tracleer® durch eigene Niederlassungen in den wichtigsten internationalen Märkten, so den Vereinigten Staaten (mit Sitz in South San Francisco), der Europäischen Union, Japan, Kanada, Australien und der Schweiz.

Actelion, 1997 gegründet, ist ein weltweit führendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das Endothel trennt die Gefässwand vom Blutstrom. Mit über 2.350 Mitarbeitenden konzentriert sich Actelion darauf, innovative Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem Bedarf zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten. Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange im Rahmen des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN).

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Roland Haefeli
Senior Vice President, Head of Investor Relations & Public Affairs
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