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Morbiditäts- und Mortalitätsdaten aus SERAPHIN-Studie zu Macitentan (Opsumit) bei pulmonaler arterieller Hypertonie an European Respiratory Society 2013 präsentiert Dienstag, 10. September 2013 - 07:00

  • Macitentan reduzierte das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko gegenüber Plazebo um signifikante 45%
  • Macitentan verringerte Hospitalisierungs- oder Sterberisiko infolge PAH um 50%

ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ - 10. September 2013 - Actelion (SIX:ATLN) gab heute bekannt, dass anlässlich der Jahrestagung 2013 der Europäischen Gesellschaft für Atemwegserkrankungen (European Respiratory Society, ERS) in Barcelona entscheidende Daten zu Morbidität und Mortalität aus der bahnbrechenden SERAPHIN-Studie präsentiert wurden. In der Präsentation wurde aufgezeigt, dass das Prüfmedikament Macitentan (Opsumit®) von Actelion das Risiko eines Morbiditäts- und Mortalitätsereignisses für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) wesentlich verringerte.

In seiner Präsentation konzentrierte sich Professor Hossein-Ardeschir Ghofrani vom Universitätsklinikum Giessen in Deutschland auf entscheidende Wirksamkeitsdaten zu Macitentan aus der unlängst abgeschlossenen, wegweisenden SERAPHIN-Studie.

Professor Ghofrani stellte Daten zum primären Studienendpunkt vor, der als Zeitspanne zwischen Behandlungsbeginn und erstem Morbiditäts- oder Mortalitätsereignis definiert war. Zunächst zeigte er auf, dass die Gabe von 10 mg Macitentan in der mit 742 Patienten bislang grössten Studie zu PAH eine Verminderung des Risikos eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses um 45% (p<0,0001) gegenüber Plazebo bewirkte. Anschliessend erläuterte Professor Ghofrani, dass die in der frühen Phase der Studie festgestellte Wirkung unabhängig von der Gabe einer Begleittherapie und der WHO-Funktionsklasse bei Studienbeginn über die gesamte Studiendauer hinweg anhielt.

Die SERAPHIN-Studie zeigte zudem für 10mg Macitentan einen signifikanten Behandlungseffekt in Bezug auf die als sekundärer Endpunkt definierten Outcome-Werte. Bei den mit Macitentan behandelten Patienten wurden im Vergleich zu Plazebo häufiger Nasopharyngitis (Entzündung des Nasen-Rachenraums), Kopfschmerzen und Anämie beobachtet. Jeweils ein Patient in jeder Behandlungsgruppe brach die Behandlung aufgrund von Anämie ab. Professor Ghofrani präsentierte Daten, aus denen hervorging, dass das Hospitalisierungs- oder Sterberisiko infolge PAH bei 10mg Macitentan im Vergleich zu Plazebo um 50% (p<0,0001) reduziert werden konnte und die Gesamtmortalität um 36% (p=ns) sank.

Professor Ghofrani kommentierte die anlässlich der ERS-Tagung bekannt gegebenen Resultate wie folgt: "Die Ergebnisse der SERPAHIN-Studie wurden mit Spannung erwartet, da es sich um die erste auf klinische Ereignisse ausgerichtete Outcome-Studie bei PAH handelt. Im vergangenen Monat wurden die Daten der SERAPHIN-Studie zu Morbidität und Mortalität im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Anlässlich des ERS-Kongresses bin ich näher auf die Hospitalisierungsdaten eingegangen und habe aufgezeigt, dass Macitentan das Hospitalisierungs- und Sterberisiko infolge PAH signifikant verringert. Diese Daten sind beeindruckend und stellen eine begründete Hoffnung für Patienten und alle an einer PAH-Behandlung beteiligten Fachkräfte dar."

Dr. Jean-Paul Clozel, CEO von Actelion, fügte hinzu: "Die bei der ERS-Tagung vorgestellten Daten sind ein weiterer Beleg für Actelions unermüdlichen Einsatz bei der Entwicklung neuartiger, wirksamer Therapien zur Behandlung von PAH und der Bereitstellung stichhaltiger Daten aus unseren klinischen Studienprogrammen für die medizinische Fachwelt. Erst vor wenigen Tagen kam es zur Erstveröffentlichung des Artikels zu unserer bahnbrechenden SERAPHIN-Studie im New England Journal of Medicine, und in den letzten zwölf Monaten wurden anlässlich der Jahrestagungen des American College of Chest Physicians (CHEST), der Amerikanischen Gesellschaft für Lungenkrankheiten (ATS), der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und der Europäischen Gesellschaft für Atemwegserkrankungen (ERS) wichtige Daten präsentiert. Actelion wird weiterhin eng mit den Gesundheitsbehörden in der ganzen Welt zusammen arbeiten, um dieses wichtige Medikament den Patienten zur Verfügung stellen zu können. Die kommenden 12 Monate werden aufgrund der Publikation neuer Erkenntnisse aus der SERAPHIN-Studie und der Rückmeldungen zahlreicher Gesundheitsbehörden nicht weniger bedeutsam sein. Macitentan (Opsumit®) ist ein wichtiger Baustein für unsere Zukunft, und wir sind davon überzeugt, dass es dazu beitragen wird, unser PAH-Geschäft zu erhalten und weiter auszubauen und damit der PAH-Gemeinschaft neue Hoffnungen zu eröffnen." 

 

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ANMERKUNGEN FÜR HERAUSGEBER

MÜNDLICHE PRÄSENTATIONEN ANLÄSSLICH DES ERS-KONGRESSES 2013

 

Wirkung von Macitentan auf Morbidität und Mortalität bei pulmonaler arterieller Hypertonie: eine randomisierte kontrollierte Studie

(Effect of macitentan on morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension: a randomised controlled trial)

H-A Ghofrani, R Channick, M Delcroix, N Galiè, P Jansa, F-O Le Brun, S Mehta, C Mittelholzer, T Pulido, BKS Sastry, O Sitbon, R Souza, O Sitbon, A Torbicki, L Rubin, G Simmoneau

Mündliche Präsentation: 9. September, 10:00 - 10:15 Uhr

Referenz der Zusammenfassung: TBC

ÜBER DIE SERAPHIN-STUDIE

SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome - Studie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei pulmonaler arterieller Hypertonie zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse) war die bisher grösste randomisierte, kontrollierte Langzeitstudie bei PAH-Patienten mit einem klar definierten primären Morbiditäts-/Mortalitätsendpunkt [2]. Die zulassungsentscheidende Phase-III-Studie war darauf ausgelegt, die Wirksamkeits- und Anwendungssicherheit von Macitentan (Opsumit®), einem neuartigen, aus einem zielgerichteten Forschungsprozess hervorgegangenen,  dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, zu evaluieren. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Eintreten des ersten Ereignisses hinsichtlich Morbidität und Gesamtmortalität bei Patienten mit symptomatischer PAH festgelegt.

Die globale Patientenrekrutierung war im Dezember 2009 mit insgesamt 742 Patienten abgeschlossen worden. Die Patienten erhielten randomisiert in einem Verhältnis von 1:1:1 entweder zwei verschiedene Dosierungen Macitentan (3mg bzw. 10mg einmal täglich) oder Plazebo. Die Verabreichung einer PAH-spezifischen Grundmedikation in Form eines PDE-5-Inhibitors oder oraler/inhalierter Prostanoide während der Studie war gestattet. Die ereignisgetriebene (event-driven) Studie wurde in 151 Prüfzentren in fast 40 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa, im asiatisch-pazifischen Raum und in Afrika durchgeführt und im ersten Halbjahr 2012 abgeschlossen. Bei 287 Patienten trat ein der Erkrankung zuzuordnendes klinisches Ereignis auf.

ÜBER DIE SERAPHIN-STUDIENDATEN

Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Plazebo (n=250), Macitentan 3mg (n=250) oder Macitentan 10mg (n=242). Der primäre Endpunkt wurde bei 46,4%, 38,0% und 31,4% der Patienten in der entsprechenden Gruppe erreicht. Das Hazard Ratio für Macitentan 3mg gegenüber Plazebo lag bei 0,70 (97,5% Konfidenzintervall, 0,52 bis 0,96; p=0,0108),  das Hazard Ratio für Macitentan 10mg gegenüber Plazebo lag bei 0,55 (97,5% Konfidenzintervall, 0,39 bis 0,76; p<0,0001). Eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie war das beim primären Endpunkt am häufigsten auftretende Ereignis. Die Wirkung von Macitentan auf diesen Endpunkt wurde unabhängig davon beobachtet, ob eine Grundtherapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfolgte. [1]

ÜBER DAS SICHERHEITS- UND VERTRÄGLICHKEITSPROFIL

Macitentan wurde im Rahmen der SERAPHIN-Studie gut vertragen. Die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen sowie der Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen war bei allen Gruppen vergleichbar. Bei den mit Macitentan behandelten Patienten traten im Vergleich zu Plazebo weniger häufig schwerwiegende Nebenwirkungen auf.  In den mit 3mg und 10mg Macitentan behandelten Patientengruppen lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet wurden, bei 52% beziehungsweise 45%, in der Plazebogruppe lag dieser Wert bei 55%.

Bei den mit Macitentan behandelten Patienten wurden im Vergleich zur Plazebo-Gruppe häufiger Nasopharyngitis (Entzündung des Nasen-Rachenraums), Kopfschmerzen und Anämie beobachtet. Jeweils ein Patient in jeder Behandlungsgruppe brach die Behandlung aufgrund von Anämie ab.

Leber-Alanin oder Aspartat-Aminotransferasewerte von mehr als dem Dreifachen des oberen Normwerts wurden bei 4,5 Prozent der Patienten in der Plazebogruppe, bei 3,4 Prozent der Patienten mit 10mg Macitentan und bei 3,6 Prozent der Patienten mit 3mg Macitentan beobachtet. Zwischen Macitentan und Plazebo konnte ausserdem kein Unterschied bezüglich der Flüssigkeitsretention (Ödem) beobachtet werden. [1]

ÜBER MACITENTAN (OPSUMIT®)

Macitentan (Opsumit®) ist ein neuartiger dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), der aus einem zielgerichteten Entdeckungsprozess mit dem Ziel hervorgegangen ist, einen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit optimierten ERA zu entwickeln [3]. Macitentan zeichnet sich durch verschiedene Eigenschaften aus, die potenziell von klinischem Nutzen sein könnten. Hierzu zählen eine in präklinischen in-vivo-Versuchen beobachtete verstärkte Wirksamkeit gegenüber anderen ERAs, die auf eine anhaltende Bindung an den Rezeptor zurückzuführen ist [4] sowie physikalisch-chemische Eigenschaften, die eine erhöhte Durchdringung des Gewebes ermöglichen [5]. Pharmakologische Studien weisen auf eine geringe Neigung von Macitentan zu Arzneimittelinteraktionen hin [6, 7, 8].

ÜBER DIE ZULASSUNGSANTRÄGE FÜR MACITENTAN (OPSUMIT®) BEI DEN GESUNDHEITSBEHÖRDEN

Am 22. Oktober 2012 berichtete Actelion über die Einreichung eines Zulassungsantrags (NDA - New Drug Application) bei der amerikanischen Behörde FDA (Food and Drug Administration) für Macitentan (Opsumit®) bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie.

Am 22. November 2012 teilte Actelion mit, dass der bei der Europäischen Zulassungsbehörde EMA eingereichte Zulassungsantrag von der Behörde zur Prüfung angenommen worden sei.

Weitere Zulassungsanträge werden in Kanada, der Schweiz, Australien, Taiwan und Mexiko geprüft.

ÜBER PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE [9, 10]

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Hierzu zählen die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und die PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzen zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergehen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei, in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways) ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute verändert. Ein verbessertes Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.

Trotz dieser Fortschritte auf dem Gebiet der PAH sind die Überlebensraten viel zu niedrig, und die Krankheit ist nach wie vor nicht heilbar.

Literaturhinweise

  1. Pulido T et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013;369:809-18.
  2. Eine allgemeine Diskussion der klinisch bedeutsamen Endpunkte für das Behandlungsergebnis findet sich in: Proceedings of the 4th world symposium on pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54(1 Suppl).
  3. Bolli MH et al. The Discovery of N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide (Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist. J Med Chem. 2012; 55:7849-61.
  4.  Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, Clozel M, Nayler O (2012). Slow Receptor Dissociation Kinetics Differentiate Macitentan from Other Endothelin Receptor Antagonists in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells. PLOS ONE 7(10): e47662. doi:10.1371/journal.pone.0047662 
  5. Iglarz M et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327(3):736-45.
  6. Sidharta PN et al. Macitentan: Entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(10):977-84
  7. Bruderer S et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica. 2012 Sep;42(9):901-10
  8. Bruderer S et al. Effect of cyclosporine A and rifampin on the pharmacokinetics of macitentan, a tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. AAPS J. 2012;14(1):68-78.
  9. Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30:2493-537
  10. Benza RL, Miller DP, Barst RJ, Badesch DB, Frost AE, McGoon MD. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from REVEAL. Chest 2012;142:448-56.

ÜBER ACTELION LTD

Actelion Ltd ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer®, ist ein zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassener dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist in Tablettenform. Actelion vertreibt Tracleer® durch eigene Niederlassungen in den wichtigsten internationalen Märkten, so den Vereinigten Staaten (mit Sitz in South San Francisco), der Europäischen Union, Japan, Kanada, Australien und der Schweiz.

Actelion, 1997 gegründet, ist ein weltweit führendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das Endothel trennt die Gefässwand vom Blutstrom. Mit über 2.300 Mitarbeitenden konzentriert sich Actelion darauf, innovative Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem Bedarf zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten. Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange im Rahmen des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN).

 

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Roland Haefeli
Senior Vice President, Head of Investor Relations & Public Affairs
Actelion Pharmaceuticals Ltd, Gewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil
+41 61 565 62 62
+1 650 624 69 36
www.actelion.com

 

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