CHMP empfiehlt Zulassung von Xadago TM (Safinamide); zur Behandlung der Parkinson-Krankheit in der EU Freitag, 19. Dezember 2014 - 13:26

• Erster neuer chemischer Wirkstoff (NCE) seit 10 Jahren, der vom CHMP für die Behandlung von Parkinson-Patienten eine positive Bewertung erhält
• Positive Bewertung für den Einsatz von Safinamide als Zusatztherapie zu L-dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinson-Therapeutika für Patienten mit Parkinson-Krankheit im mittleren bis späten Stadium mit motorischen Fluk-tuationen
• Die Entscheidung basiert auf den Ergebnissen zweier internationaler Placebo-kontrollierter Phase-III-Studien mit über 1'100 Patienten
• Safinamide unterscheidet sich von der «Standardtherapie» durch langfristig anhaltende Wirksamkeit (mehr als zwei Jahre)

Mailand, Italien, 19. Dezember 2014 – Newron Pharmaceuticals S.p.A. («Newron»), ein Forschungs- und Entwicklungsunternehmen mit Schwerpunkt auf innovativen Therapien für Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) und Schmerzen, und ihr Partner Zambon S.p.A., ein internationales Pharmaunternehmen mit starkem Engagement im Bereich ZNS-Therapien, gaben heute bekannt, dass der europäische Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Kommission die Empfehlung zur Zulassung von Xadago^TM (Safinamide) gegeben hat. Diese bezieht sich auf den Einsatz als Zusatztherapie zu L-Dopa allein oder in Kombination mit Dopaminagonisten, Entacapon, Amantadin und/oder Anticholinergika zur Behandlung von Patienten mit Parkinson-Krankheit im mittleren bis späten Stadium, bei denen es trotz Stabilisierung unter der «Standardtherapie» zu motorischen Fluktuationen kommt.

C. Warren Olanow, M.D., FRCPC, Henry P. & Georgette Goldschmidt Professor und Chairman Emeritus an der Neurologischen Klinik und Professor für Neurowissenschaften an der Mount Sinai School of Medicine, kommentierte: «Safinamide ist der erste zur Behandlung der Parkinson-Krankheit zur Zulassung kommende neue chemische Wirkstoff seit 10 Jahren. In einer zweijährigen Doppelblind-Studie hat der Wirkstoff sich im Vergleich zur «Standardtherapie» als Zusatztherapie für Patienten mit L-Dopa-assoziierten motorischen Fluktuationen durch einen schnellen Wirkungseintritt (innerhalb von zwei Wochen) und über die zwei Jahre der Studie anhaltende Verbesserungen der „ON und OFF – Zeiten“ ohne zusätzliche Dyskinesien ausgezeichnet. Kein anderer Wirkstoff hat bisher eine solche Wirkungsdauer in einer Doppelblindstudie gezeigt. Die Effekte von Safinamide basieren auf pharmakologischen Mechanismen, die sich von denen anderer Parkinson-Medikamente unterscheiden. Zu diesen Effekten gehört der duale Wirkmechanismus, bestehend aus der hochselektiven, reversiblen Hemmung von MAO-B und der spannungsabhängigen Natriumkanal-Blockade zur Inhibition der Glutamat-Ausschüttung, die an der Entwicklung von Dyskinesien beteiligt ist. Präklinische Forschungsergebnisse sowie die Daten einer grossen Zahl von Patienten mit Dyskinesien, die Teilnehmer einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie waren, zeigen, dass Safinamide darüber hinaus das Potential hat, L-dopa-induzierte Dyskinesien bei Patienten mit Parkinson-Krankheit zu verbessern.»

Fabrizio Stocchi, M.D., Professor für Neurologie, Direktor des Parkinson’s Disease & Movement Disorders Research Centre und des Institute for Research and Medical Care, IRCCS San Raffaele, Rom, der seit Beginn an den Safinamide-Studien beteiligt war, sagte: «Die Wirksamkeit von Safinamide als Zusatztherapie zu L-dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinson-Therapeutika für fluktuierende Patienten ist belegt. Safinamide hat signifikante Verbesserung von motorischen Fluktuationen, Parkinsonismus, Lebensqualität und Aktivitäten des täglichen Lebens ohne jegliche zusätzliche ON-Zeit mit störenden Dyskinesien gezeigt. Meine Erfahrung der letzten 10 Jahre aus der Behandlung von Parkinson-Patienten mit Safinamide in Rom zeigt, dass der Wirkstoff selbst bei längeren Behandlungszeiträumen äusserst gut verträglich ist. Dies bestätigen auch alle vorliegenden Daten. Safinamide erfordert weder spezielles medizinisches Monitoring, noch Einschränkungen bei der Ernährung, noch besondere Vorsichtsmassnahmen, da das Wechselwirkungsrisiko sehr gering ist.»

Ravi Anand, M.D., CMO von Newron: «Die CHMP-Entscheidung zu Safinamide ist ein grossartiges Ergebnis für Parkinson-Patienten und behandelnde Ärzte. Sie eröffnet ihnen eine Therapiealternative, die für Parkinson-Patienten im mittleren bis späten Stadium unter L-dopa, die den Grossteil (über 75%) aller Patienten mit dieser zunehmend beeinträchtigenden Krankheit ausmachen, eine Verbesserung gegenüber der «Standardtherapie» darstellt. Das einzigartige Profil von Safinamide mit schnellem Wirkungseintritt und lang anhaltender Wirkung, die selbst nach zwei Jahren in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie noch signifikant ist, konnte bislang für kein anderes Parkinson-Medikament nachgewiesen werden. Darüber hinaus verbesserte Safinamide die von Patienten und Pflegepersonen bewerteten Parameter der Lebensqualität, einschliesslich PDQ39 und EQ-5D, sowie depressive Zustände. Wir danken den CHMP- und EMA-Mitarbeitenden für ihre wissenschaftliche Beratung in der Entwicklung von Safinamide und für die fristgerechte Prüfung des Zulassungsantrags.»

Maurizio Castorina, CEO von Zambon Pharma: «Wir freuen uns sehr über die Entscheidung des CHMP, die den therapeutischen Nutzen von Xadago^TM anerkennt. Gespannt erwarten wir nun die EU-Marktzulassung seitens der Europäischen Kommission, damit das Produkt beginnend in der ersten Jahreshälfte 2015 in den Markt eingeführt und sein Nutzen Parkinson-Patienten zugänglich gemacht werden kann. Zambon wird alles tun, um die schnelle Verfügbarkeit und den Markterfolg von Xadago^TM sicher zu stellen.»

Die positive Empfehlung der CHMP zu Xadago^TM wird nun von der Europäischen Kommission geprüft, die für die Zulassung von Medikamenten in der Europäischen Union zuständig ist. Die endgültige Entscheidung ist für alle 28 Mitgliedstaaten der EU sowie für Island, Liechtenstein und Norwegen bindend.

Telefonkonferenz

Das Newron Management bietet am Freitag, 19. Dezember, 14:00 MEZ, eine Telefonkonferenz mit folgenden Einwahlnummern an:

+41 (0) 58 310 50 00 (Europa)

+44 (0) 203 059 58 62 (UK)

+1 (1) 631 570 5613 (USA)

Entwicklungsprogramm für Safinamide

Der EU-Zulassungsantrag basierte auf einem umfassenden Entwicklungsprogramm mit über 300 präklinischen Studien und 37 klinischen Studien, die in über 30 Ländern mit über 3'000 behandelten Probanden durchgeführt wurden. Die Sicherheit von Safinamide ist an >1'100 Patienten für 1 Jahr, >500 Patienten für 2 Jahre, >220 Patienten für 3 Jahre und >160 Patienten für 4 Jahre dokumentiert.

L-dopa-Pivotstudien mit Safinamide

In zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit von Safinamide als Zusatztherapie bei Parkinson-Patienten im mittleren bis späten Stadium mit motorischen Fluktuationen untersucht, die bis dahin L-dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinson-Therapeutika erhielten: SETTLE (Studie 27919; 50-100 mg/Tag; 24 Wochen; N=549) und Studie 016/018 (50 und 100 mg/Tag; doppelblinde, Placebo-kontrollierte 2-Jahres-Studie; N=669).

Die Ergebnisse der Analysen (mITT, On-Treatment-Population; MMRM) für Studie 016/018 und die SETTLE-Studie zeigen in Bezug auf motorische Fluktuationen ein einheitliches Nutzenprofil mit statistisch signifikanten Verbesserungen des primären Wirksamkeitsparameters, der täglichen ON-Zeit (ON-Zeit ohne störendende Dyskinesien), und des zentralen sekundären Parameters, der von Patienten im 18-Stunden-Tagebuch dokumentierten OFF-Zeit. Statistisch signifikante Wirksamkeit wurde auch für andere sekundäre Parameter festgestellt, einschliesslich motorischer Symptome (UPDRS III), Lebensqualität (gezeigt durch Veränderungen in den von Patienten/Pflegepersonen bewerteten PDQ39, EQ-5D), depressive Symptome gemessen anhand der GRID-HAMD-Skala, für die vom Arzt gemessene Gesamtveränderung gegenüber dem Ausgangswert (CGI-C) sowie die von Patienten/Pflegepersonen bewerteten Aktivitäten des täglichen Lebens (UPDRS II).

In der SETTLE-Studie wurden für Safinamide statistisch signifikante Verbesserungen vom Ausgangswert bis zum Endpunkt im Vergleich zu Placebo (Least Square Mittelwert) für ON-Zeit (0,9 Std., 95% KI [0,6, 1,2], p<0,0001), OFF-Zeit (-1,0 Std., 95% KI [-1,3, -0,7], p<0,0001), UPDRS III (-1,82, 95% KI [-3,01, -0,62], p=0,003), UPDRS II (-0,4, p=0,0564), PDQ-39 (p=0,006) sowie EQ-5D (p<0,001) beobachtet. Der Anteil an Patienten, der zum Endpunkt im CGI-C als „sehr stark/stark“ verbessert eingeschätzt wurde, war unter Safinamide (24,4%, p=0,0001) signifikant höher als unter Placebo (9,5%). Ferner ergaben weitere Analysen der Ansprechraten ein Wirkungsspektrum in Form eines grösseren Anteils an Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung (≥1 Stunde) bei ON- und OFF-Zeit bei gleichzeitiger Verbesserung des UPDRS III um 30% für Safinamide im Vergleich zu Placebo (18,1% vs. 8,8%, p=0,0017).

In der ersten, sechs-monatigen, Behandlungsphase der Studie 016/018 wurden für Safinamide im Vergleich zu Placebo (Least Square Mittelwert) statistisch signifikante Verbesserungen vom Ausgangswert bis zum Endpunkt für ON-Zeit (50 mg/Tag: 0,5 Std., 95% KI [0,1, 0,9], p=0,0054; 100 mg/Tag: 0,7 Std., 95% KI [0,3, 1,0], p=0,0002), OFF-Zeit (50 mg/Tag: -0,6 Std., 95% KI [-0,9, -0,3], p=0,0002; 100 mg/Tag: -0,7 h, 95% KI [-1,0, -0,4], p<0,0001), UPDRS III (50 mg/Tag: -1,6, 95% KI [-3,0, -0,2], p=0,0207; 100 mg/Tag: -2,3, 95% KI [-3,7, -0,9], p=0,0010) und UPDRS II (50 mg/Tag: -0,7, 95% KI [-1,3, -0,0], p=0,0367; 100 mg/Tag: -1,1, 95% KI [-1,7, -0,5], p=0,0007) beobachtet. Der Anteil an Patienten, der zum Endpunkt im CGI-C als „sehr stark/stark“ verbessert eingeschätzt wurde, war unter Safinamide höher (50 mg/Tag: 33,2%, p=0,0017; 100 mg/Tag: 36,1%, p=0,0002) als unter Placebo (19,8%). Ferner zeigten Analysen der Ansprechraten, dass der Anteil an Patienten unter Safinamide mit klinisch bedeutsamer Verbesserung (≥1 Stunde) im Vergleich zu Placebo höher war bei ON- und OFF-Zeit bei gleichzeitiger Verbesserung von 30% im UPDRS III (50 mg/Tag: 24,0%, p=0,0216; 100 mg/Tag: 25,9%, p=0,0061 vs. Placebo: 15,1%), UPDRS II (ADL), (100 mg/Tag: -1,0, 95% KI [-1,7; -0,3], p=0,0060) und PDQ-39 (Gesamtscore) (-16,5, 95% KI (-31,9, -1,1), p=0,0360).

Die Daten aus Studie 018 zeigten für Safinamide auch noch nach zwei Behandlungs-jahren eine signifikante Wirkung. Statistisch signifikante Verbesserungen vom Ausgangswert bis zum Endpunkt wurden für Safinamide im Vergleich zu Placebo (Least Square Mittelwert) für ON-Zeit (50 mg/Tag: 0,6 Std., 95% KI [0,1, 1,0], p=0,0110; 100 mg/Tag: 0,7 Std., 95% KI [0,2, 1,1], p=0,0028), OFF-Zeit (50 mg/Tag: ‑0,5 Std., 95% KI [-0,8, -0,2], p=0,0028; 100 mg/Tag: -0,6 h, 95% KI [-0,9, -0,3], p=0,0003), UPDRS III (100 mg/Tag: -2,1, 95% KI [-3,5, -0,6], p=0,0047) und UPDRS II (100 mg/Tag: -1,1, 95% KI [-1,8, -0,4], p=0,0010), GRID-HAMD (100 mg/Tag: -0,57, 95% KI [-1,13, -0,01] p<0,05) sowie PDQ-39-Gesamtscore (100 mg/Tag: -18,36, 95% KI [-33,75, -2,97], p=0,0195) beobachtet.

In den gepoolten Studien 016 und SETTLE wurden im Vergleich zu Placebo unter Safinamide statistisch signifikante Verbesserungen für ON-Zeit ohne störende Dyskinesien (50 mg/Tag: 0,5 Std., p=0,0010; 100 mg/Tag: 0,7 Std., p<0,0001) und OFF-Zeit (50 mg/Tag: -0,6 Std., p<0,0001; 100 mg/Tag: -0,9 Std., p<0,0001) beobachtet. Eine statistisch signifikante Verbesserung wurde im Vergleich zu Placebo unter beiden Dosierungen für den UPDRS III beobachtet (50 mg/Tag: -1,5, p=0,0052; 100 mg/Tag: -1,5, p=0,0002). In der Ansprechanalyse der gepoolten Studien 016/SETTLE zeigte ein signifikant höherer Anteil an Patienten in beiden Safinamide-Gruppen (50 mg/Tag: 54,8%, p=0,0106; 100 mg/Tag: 56,2%, p<0,0001) im Vergleich zu Placebo (43,1%) eine Verbesserung von ≥ 60 Minuten bzgl. der ON-Zeit und ein signifikant höherer Anteil an Patienten wurde im CGI-C im Vergleich zu Placebo als „sehr stark/stark“ verbessert eingeschätzt (50 mg/Tag: 33,2%, p=0,0002; 100 mg/Tag: 29,6%, p<0,0001; Placebo: 14,0%).

Studien mit Parkinson-Patienten im frühen Stadium

Die Wirksamkeit von Safinamide als Add-on-Therapie zu einem einzigen Dopaminagonisten wurde in drei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht: Studie 009 (0,5 und 1,0 mg/kg/Tag [bzw. ~40 und 80 mg/Tag]; 12 Wochen, N=100), Studie 015/017 (50-100 und 150-200 mg/Tag; 24 Wochen, gefolgt von einer 52-wöchigen doppelblinden, Placebo-kontrollierten Verlängerung, N=269) und MOTION (Studie 27918; 50 und 100 mg/Tag; 24 Wochen, gefolgt von einer 78-wöchigen doppelblinden, Placebo-kontrollierten Verlängerung, N=678).

In diesen Studien demonstrierte Safinamide statistisch signifikante Verbesserungen in den primären Wirksamkeits-Messungen und wesentlichen gewählten sekundären Schlüsselmessungen. Der CHMP kam jedoch zu dem Schluss, dass der medizinische Bedarf für eine zusätzliche Therapie für Patienten im Frühstadium und die für Safi-namide in dieser Patientengruppe beobachtete Effektgrösse insgesamt keine zwingende Begründung für die Zulassung in diesem Anwendungsbereich in Europa ergeben.